Grondbeginselen van farmacokinetiek die elke arts zou moeten kennen (2023)

De farmacokinetiek speelt vaak een cruciale rol in het succes van een medicamenteuze therapie.

De basisconcepten van de farmacokinetiek omvatten absorptie, absorptiesnelheid, biologische beschikbaarheid, first-pass effect, distributie, biofase, distributievolume, metabolisme en eliminatie.

De concentratie van het geneesmiddel in de biofase, de plaats van het lichaam waar het beoogde effect wordt verwacht, wordt bepaald door de toegediende dosis en de toedieningsfrequentie, maar ook door de biologische beschikbaarheid en klaring.

Kennis van de basisconcepten van de farmacokinetiek en de processen die betrokken zijn bij de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van geneesmiddelen is noodzakelijk voor elke arts. Hiermee kunt u de dosis voor een individuele patiënt bepalen en aanpassen aan specifieke omstandigheden zoals leeftijd, geslacht, gewicht, comorbiditeit (vooral nier- of leverfunctiestoornis) en gelijktijdige medicatie.

Daarnaast komt er steeds meer farmacogenetische informatie beschikbaar die gebruikt kan worden om medicatie en dosering af te stemmen op de specifieke genetische kenmerken van elke patiënt.

In dit artikel proberen we de basisconcepten van farmacokinetiek te beschrijven, hoe ze zich verhouden en wat elke arts erover zou moeten weten.

Om effectief te zijn, moet een medicijn kunnen interageren met componenten in het lichaam, zoals B. receptoren die een interactie aangaan om een ​​geneesmiddelrespons op te wekken. Dit is een dynamisch proces, ook wel farmacodynamiek genoemd. De concentratie op de plaats van werking, de zogenaamde biofase, bepaalt de mate van werkzaamheid van het geneesmiddel (Figuur 1). Na toediening van het medicijn volgt de concentratie in de biofase een bepaald beloop, aangezien het medicijn in de loop van de tijd verschillende veranderingen ondergaat onder invloed van de patiënt; deze veranderingen zijn samengevat in het acroniem “ADME” wat staat voor “Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion” (Figuur 2). ADME is een kinetisch proces, ook wel "farmacokinetiek" genoemd. De plasmaconcentratie stuurt het transport van het geneesmiddel naar de plaats van werking (zie figuur 1).

Basisconcepten van farmacokinetiek

Absorptie (Absorptie)

Absorptie is het transport van een geneesmiddel van de plaats van toediening naar de algemene bloedsomloop. Het absorptieproces wordt bepaald door de wijze van toediening, de farmaceutische formulering van de doseringsvorm en de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel. Geneesmiddelen die oraal en rectaal worden toegediend, moeten eerst door de darmwand gaan om in de bloedbaan te komen. Aangezien dit proces voor de meeste geneesmiddelen plaatsvindt door diffusie over het celmembraan, is een zekere mate van oplosbaarheid van lipiden (lipofiliteit) belangrijk voor een adequate absorptie.

Absorptiepercentage

De snelheid van absorptie is een belangrijke parameter voor geneesmiddelen waarbij een snelle werking gewenst is, zoals b.v. B. Pijnstillers. De formulering van de doseringsvorm speelt hierbij een belangrijke rol. Voor chronisch toegediende geneesmiddelen is de snelheid van absorptie van minder belang. In de meeste gevallen is zelfs een langzame absorptie gunstig omdat het fluctuaties in plasmaconcentraties vermindert. Dit is de bedoeling van doseringsvormen met langdurige of gecontroleerde afgifte. Bovendien wordt de snelheid waarmee het medicijn wordt afgegeven verminderd, dus de absorptie wordt bepaald door de afgiftesnelheid van de doseringsvorm. Hierdoor kan het doseringsinterval van geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd worden verlengd tot een periode die voor de patiënt acceptabel is. Dergelijke geneesmiddelen omvatten bijvoorbeeld nifedipine, dat eenmaal daags kan worden toegediend in een vorm met gecontroleerde afgifte; deze toedieningsweg leidt ook tot minder hartkloppingen.

Biologische beschikbaarheid

De mate van absorptie is van groot belang voor de plasmaconcentratie. Een sleutelbegrip hierbij is biologische beschikbaarheid. Het is het deel van de dosis dat onveranderd de algemene bloedsomloop bereikt. De biologische beschikbaarheid kan onvolledig zijn omdat het geneesmiddel niet vrijkomt uit de doseringsvorm, omdat het slecht oplosbaar is, omdat het wordt afgebroken door maagzuur of darmbacteriën (bij orale toediening), of omdat het zogenaamde ""effect" optreedt . eerste stap".

First-pass-effect

Het feit dat een deel van een oraal toegediend geneesmiddel verloren gaat door metabolisme in de darmwand en lever, wordt het first-pass effect genoemd. Dit deel van de dosis komt dus niet in de algemene circulatie. Dit proces is de belangrijkste reden voor de onvolledige biologische beschikbaarheid van een actief ingrediënt na orale toediening. Zo treedt het first-pass effect op bij morfine, propranolol en verapamil (ca. 25% verlies) en bij felodipine en atorvastatine (ca. 15% verlies). Aangezien het geabsorbeerde geneesmiddel bij rectale toediening slechts gedeeltelijk via de lever in de algemene bloedsomloop terechtkomt (de middelste en onderste rectale aders worden rechtstreeks van de lever naar de onderste vena cava geleid), speelt het first-pass-effect een belangrijke rol bij de toediening. .minder belangrijke functie. Soms werkt een medicijn pas na deze eerste passage door de lever; dit geldt bijvoorbeeld voor de "prodrug" enalapril, die eerst moet worden omgezet in de actieve metaboliet enalaprilaat.

Bij geneesmiddelen met een lage biologische beschikbaarheid als gevolg van het first-pass-effect kunnen relevante interacties optreden met andere geneesmiddelen die het metabolisme remmen of induceren, vergelijkbaar met het optreden van enzymremming of enzyminductie (zie hieronder onder "Metabolisatie").1,2Een bekend voorbeeld is de remming van het enzym CYP3A4 in de darmwand door grapefruitsap; dit verhoogt onder andere de biologische beschikbaarheid van ciclosporine aanzienlijk, wat leidt tot een verhoogd risico op bijwerkingen.

De biologische beschikbaarheid kan ook worden gewijzigd door remmers of inductoren van P-glycoproteïne (P-gp), een transporteiwit dat bepaalde geneesmiddelen van de bloedbaan naar het darmlumen transporteert. Deze geneesmiddelen omvatten digoxine; De plasmaconcentratie van dit geneesmiddel kan worden verhoogd door interactie in de darmwand met P-gp-remmers zoals claritromycine en verapamil.

distributie (distributie)

De distributie van een medicijn in het lichaam hangt voornamelijk af van de fysisch-chemische eigenschappen ervan, met name de oplosbaarheid in lipiden. Verder wordt de verdeling in plasma en weefsel bepaald door binding aan plasma-eiwitten, in het bijzonder albumine en α.₁-Zuur glycoproteïne (AGP) en verschillende weefselcomponenten.

In het verleden werd gedacht dat de verdringing van plasma-eiwitten een belangrijk mechanisme was voor geneesmiddelinteracties. Vervolgens werd waargenomen dat de vrije concentratie niet merkbaar verandert met veranderingen in het eiwitbindingsniveau en dat dit mechanisme niet leidt tot klinisch relevante interacties.3

distributievolume

Een belangrijk concept is het distributievolume. Dit is de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam gedeeld door de plasmaconcentratie. Dit is een fictief volume dat gebruikt kan worden als omrekeningsfactor tussen de hoeveelheid werkzame stof in het lichaam en de plasmaconcentratie.

Distributie naar de biofase

Zoals gezegd, moet een medicijn, om effectief te zijn, de biofase bereiken. De effectiviteit van antibiotica wordt bijvoorbeeld niet alleen bepaald door de gevoeligheid van het micro-organisme, maar ook door de penetratie van het antibioticum in de infectiehaard. Een belangrijk distributieproces is het passeren van de bloed-hersenbarrière; dit geldt in het bijzonder voor geneesmiddelen die bedoeld zijn om in te werken op het centrale zenuwstelsel, b.v. B. algemene anesthetica, slaappillen, anti-epileptica, antiparkinsongeneesmiddelen en psychofarmaca. Het passeren van de bloed-hersenbarrière is ook verantwoordelijk voor het optreden van centrale bijwerkingen van verschillende lipofiele geneesmiddelen. Een bekend voorbeeld zijn de extrapiramidale bijwerkingen van metoclopramide; dergelijke bijwerkingen worden veel minder vaak waargenomen bij domperidon. Ook het reeds genoemde transporteiwit P-gp zou een rol kunnen spelen.

Eliminatie (metabolisme en uitscheiding)

Eliminatie van het medicijn vindt plaats door conversie (metabolisatie) en excretie (excretie), waardoor de plasmaconcentratie in de loop van de tijd afneemt. Eliminatie van een medicijn is een maatstaf voor het vermogen van het lichaam om het medicijn via de lever, de nieren en andere wegen te verwijderen. Klaring wordt gedefinieerd als het plasmavolume van het geneesmiddel dat per uur volledig wordt geëlimineerd. De halfwaardetijd is de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie te halveren; de halfwaardetijd is recht evenredig met het distributievolume en omgekeerd evenredig met de klaring.

Na herhaalde toediening van een geneesmiddel wordt een “steady state” bereikt, waarbij de plasmaconcentratie door absorptie en eliminatie fluctueert rond een gemiddelde plateauwaarde: de steady state concentratie. De steady-state concentratie is recht evenredig met de dagelijkse dosis en biologische beschikbaarheid, omgekeerd evenredig met de klaring en onafhankelijk van het distributievolume (zoals reeds vermeld, wordt het distributievolume bepaald door de plasmaconcentratie en de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam). ). Steady-state concentraties worden bereikt na 4 tot 5 halfwaardetijden (Figuur 3). Het bereiken van deze concentratie kan versneld worden met een oplaaddosis; Bij doxycycline is bijvoorbeeld een dubbele startdosis gebruikelijk.

Metabolisme (biotransformatie)

De rol van het metabolisme bij de eliminatie varieert sterk tussen geneesmiddelen. De lever levert de grootste bijdrage, maar de nieren, darmen, longen en andere organen en weefsels kunnen ook een rol spelen.

Het belangrijkste enzymsysteem voor de biotransformatie van geneesmiddelen is cytochroom P450, een groep iso-enzymen; hiervan zijn de belangrijkste voor het metabolisme van geneesmiddelen CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 en CYP3A4. De verschillende iso-enzymen hebben een brede substraatspecificiteit en overlappen elkaar hierin (Figuur 4). Dit betekent dat bijvoorbeeld propranolol door CYP3A4 en CYP2C19 wordt omgezet, in dit geval in verschillende metabolieten.

De variabiliteit van enzymsystemen voor het metabolisme van geneesmiddelen is groot, zowel bij patiënten als gevolg van genetische verschillen als bij dezelfde patiënt als gevolg van enzyminductie en -remming. Met de leeftijd neemt de activiteit van metaboliserende enzymen af; dan kan het nodig zijn de dosis te verlagen om verhoging van de plasmaconcentraties te voorkomen.4

Remming en inductie van enzymen

Enzymremming kan optreden wanneer twee geneesmiddelen door hetzelfde enzym worden gemetaboliseerd, maar het kan ook worden veroorzaakt door specifieke enzymremmers.1,2,5De remming van het metabolisme leidt tot een langere halfwaardetijd en bij chronische toediening tot verhoogde plasmaconcentraties. Enzymremming is de belangrijkste oorzaak van klinisch relevante geneesmiddelinteracties (zie figuur 4); Om overdosering te voorkomen, moet de dosis worden verlaagd of moet een gelijkwaardig alternatief worden gekozen.

De enzyminductie leidt tot verhoogde enzymactiviteit en dus tot versnelde geneesmiddelafbraak.1,2In dit geval moet de dosis worden verhoogd om onderdosering te voorkomen. Inductoren bevorderen de omzetting van verschillende geneesmiddelen door geïnduceerde enzymen (zie figuur 4). Enzyminducerende middelen kunnen ook hun eigen omzetting bevorderen (auto-inductie); Voorbeelden van deze stoffen zijn rifampicine, carbamazepine en ifosfamide.

uitscheiding (uitscheiding)

Uitscheiding via de urine draagt ​​bij aan de eliminatie van veel geneesmiddelen en hun metabolieten. De fractie van de toegediende dosis die wordt uitgescheiden in de urine (onveranderd of als een actieve of schadelijke metaboliet) bij patiënten met een intacte nierfunctie varieert aanzienlijk tussen geneesmiddelen. Als dit aandeel groot is, dwz meer dan 50-70%, moet de dosis bij patiënten met nierinsufficiëntie worden aangepast aan de creatinineklaring.6Voorbeelden van geneesmiddelen waarvoor deze aanpassing nodig kan zijn, zijn digoxine, metformine, lithium, aminoglycosiden, morfine, sotalol en nitrofurantoïne. De creatinineklaring, een maat voor de glomerulaire filtratiesnelheid, kan met redelijke zekerheid worden geschat op basis van de serumcreatinineconcentratie en de leeftijd, het geslacht en het gewicht van de patiënt.7,8Bij risicopatiënten zoals B. Ouderen met diabetes mellitus of hartfalen, het wordt aanbevolen om deze parameter standaard te bepalen.

Geneesmiddelen die voornamelijk door tubulaire secretie worden geëlimineerd, kunnen interageren; De secretie van digoxine kan bijvoorbeeld worden geremd door verapamil, een P-gp-remmer. Dit kan naast een verhoogde geneesmiddelconcentratie leiden tot digoxinetoxiciteit vanwege de bovengenoemde verhoogde absorptie.

Farmacogenetica

De activiteit van enzymen zoals CYP's staat onder genetische controle. De term "farmacogenetica" wordt gebruikt voor de invloed van genetische factoren op farmacokinetiek en farmacodynamiek.2

Polymorfie

Polymorfisme is het fenomeen van een bepaald enzym dat voorkomt in twee of meer vormen met verschillende activiteiten, waarbij het voorkomen van deze vormen onder genetische controle staat. Dit fenomeen kan ook leiden tot verschillende concentraties van een enzym. Het polymorfisme komt onder meer voor in CYP2D6, waarbij de populatie kan worden verdeeld in individuen met zeer lage, verminderde, normale of hoge enzymactiviteit. Zo kan het gebruik van codeïne door mensen met een hoge enzymactiviteit voor problemen zorgen omdat codeïne versneld wordt omgezet in morfine; Mensen met een zeer lage enzymactiviteit hebben bijvoorbeeld een hoger risico op bijwerkingen bij het gebruik van metoprolol omdat dit medicijn langzaam wordt uitgescheiden. De ontwikkeling van methoden om het fenotype of genotype te bepalen zal in de toekomst ongetwijfeld leiden tot veel meer gebruik van deze informatie bij de selectie van geneesmiddelen en dosisbepaling voor individuele patiënten. Dit geldt niet alleen voor de farmacokinetiek, maar ook voor de farmacodynamiek.

Metabolisme is een vorm van eliminatie van het geneesmiddel zelf, maar de gevormde metabolieten moeten op hun beurt uit het lichaam worden verwijderd door verder metabolisme of uitscheiding. De metabolieten kunnen praktisch inactief en onschadelijk zijn, maar er zijn veel metabolieten die farmacologisch actief of zelfs toxisch zijn. Een bekend voorbeeld van een toxische metaboliet is N-acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI), een reactieve metaboliet van paracetamol die onder normale omstandigheden snel wordt geconjugeerd met glutathion. Bij hepatische glutathiondeficiëntie, een situatie die optreedt bij een ernstige overdosis paracetamol, kan NAPQI resulteren in fatale leverbeschadiging.

Farmacologisch actieve metabolieten kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan het gewenste effect, maar met verschillende farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen. De halfwaardetijd van desmethyldiazepam is bijvoorbeeld aanzienlijk langer dan die van het moedergeneesmiddel, diazepam; deze metaboliet is verantwoordelijk voor de langdurige werking van diazepam.

belang voor de praktijk

De concentratie van het geneesmiddel in de biofase wordt bepaald door de toegediende dosis en de doseringsfrequentie, maar ook door de biologische beschikbaarheid en klaring. Deze farmacokinetische eigenschappen hebben consequenties in de dagelijkse medische praktijk, aangezien ze kunnen worden beïnvloed door verschillende patiëntgerelateerde factoren: niet alleen geslacht, leeftijd en ras, maar ook gewicht, comorbiditeiten (vooral nier- of leverfalen) en gelijktijdige medicatie. Hierdoor kunnen in de biofase grote interindividuele concentratieverschillen optreden bij eenzelfde dosis, met mogelijk significante gevolgen voor de mate van effectiviteit en het risico op bijwerkingen.

Daarom kunnen veranderingen in de farmacokinetiek belangrijke implicaties hebben voor de keuze van geneesmiddelen en de dosering bij elke patiënt; Om te begrijpen waarom deze aanpassing nodig kan zijn, moet u de basisprincipes van farmacokinetiek begrijpen.

Dit artikel is gepubliceerd in het dossier

Log in om een ​​opmerking te plaatsen